Genen en hartafwijkingen Prof Dr. K. DEVRIENDT

Genen en hartafwijkingen
Prof Dr. K. DEVRIENDT
Centrum Erfelijke Hartziekten Leuven
UZ Leuven
UZ Leuven
UZ Leuven
UZ Leuven
AANGEBOREN HARTAFWIJKINGEN
Syndromatisch
(10-15%)
Geïsoleerd
UZ Leuven
Syndromatische hartafwijking
= bijkomende afwijkingen
* majeure malformaties (nier, ogen, ledematen, …)
* dysmorfie (meerdere mineure afwijkingen)
* groeistoornissen
* ontwikkeling : leerproblemen – mentale handicap
UZ Leuven
UZ Leuven
Terminale deletie van chromosoom 4p
= Wolf-Hirschhorn syndroom
•Groeiachterstand
•Verstandelijke handicap
•Facial dysmorfie
•Aangeboren hartafwijking
• lip-verhemeltespleet
•…..
UZ Leuven
Chromosoom
Turner syndroom
Down syndroom
…
DNA
Noonan syndroom
Alagille syndroom
…
UZ Leuven
NOONAN SYNDROOM
UZ Leuven
NOONAN SYNDROOM
UZ Leuven
DiGeorge/VeloCardioFaciaal Syndroom
•
•
•
•
conotruncale hartafwijking
hypoparathyroidie
thymus hypo- of aplasia
verhemeltespleet
UZ Leuven
Chromosoom
DNA
Microdeletie-syndromen
- Velo-cardio-faciaal
- Williams
FISH
UZ Leuven
Fish & chips
UZ Leuven
BAC array
DNA
CONTROLE
Hybridiseer
DNA
PATIENT
UZ Leuven
DNA
CONTROLE
DNA
PATIENT
>
deletie
duplicatie
<
UZ Leuven
Screening van het ganse genoom voor
submicroscopische deleties en duplicaties
UZ Leuven
« Het humane cardiale genoom »
truncus
PS
ASD
VSD
ODB
coarctatio
ToF
truncus
AVSD
ToF
UZ Leuven
aangeboren hartaandoeningen
Syndromatisch
Geïsoleerd
UZ Leuven
Multifactoriële overerving
Interactie tussen vele
genetische en omgevingsinvloeden
drempel
UZ Leuven
familiale hartafwijking = verhoogd
normaal risico
Verhoogd
risico
UZ Leuven
• Omgevingsfactoren
?
foliumzuur,
virale aandoeningen,
???
• Genen
?
UZ Leuven
Tbx1-/-
del22q11
VEGF 164 -/-
Conotruncale hart defecten, verhemeltespleet, thymus hypoplasie, hypopara
Jerome Nat Genet 2001;27:286
Stalmans, Lambrechts, Nat Medicine 2003, Feb.
UZ Leuven
Deletie in chromosoom 22q11 :
slechts 50 – 75% heeft cardiopathie
del22q11
50 – 75 %
Cardiopathie
25 - 50%
géén cardiopathie
UZ Leuven
VEGF is een modifier voor hartdefecten bij del22q11 patienten?
VEGF
?
22q11del
UZ Leuven
Polymorfisme in VEGF-gen
2 allelen :
VEGF :
normale
productie
VEGF :
verminderde
productie
Drie mogelijke combinaties
VEGF-productie
Verlaagd
intermediair
normaal
UZ Leuven
+
= meer kans
op een cardiopathie
del22q11
+
= minder kans
op een cardiopathie
del22q11
UZ Leuven
FAMILIALE TETRALOGIE VAN FALLOT
Autosomaal dominant met variabele expressie
verminderde penetrantie
UZ Leuven
LINKER UITSTROOMBAAN OBSTRUCTIE
*coarc
* Asymm. Aortaklep
(hypoplasie li cusp)
* lichte coarc.
* TOF
* VSD
* PA
*HLHS
*coarc
UZ Leuven
Syndromatisch
Geïsoleerd
Geïsoleerd
&
Familiaal :
= Monogene
oorzaak
UZ Leuven
1. Structurele aangeboren hartafwijkingen
2. Ritmestoornissen : longQT, Brugada, …
3. Cardiomyopathies :
hypertrofisch
dilaterend
congestief
ARVC
UZ Leuven
Hypertrophic CMP
UZ Leuven
DILATED CARIOMYOPATHY
UZ Leuven
UZ Leuven
Centrum Erfelijke Hartziekten
Leuven
UZ Leuven