Lidocaine - Toxicologie.org

Toxicologie behandelinformatie
Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers -- Commissie Analyse en Toxicologie
Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum van het RIVM
Nitrieten (poppers)
Algemeen
Poppers is een verzamelnaam voor alkyl( amyl-, butyl- of isobutyl-)nitrietbevattende, licht
ontvlambare, vluchtige stoffen. De naam ‘poppers’ ontlenen ze aan het poppende geluid dat optrad
bij openen van het flesje waarin het medicament bewaard werd.
Oorspronkelijk ter behandeling van (instabiele) angina pectoris ontwikkeld, worden ze tegenwoordig
vooral gebruikt als drug vanwege het kortdurende euforische effect (“rush”) dat ze teweegbrengen.
Ze zijn met name populair onder mannen die sex hebben met mannen vanwege hun eigenschappen
als afrodisiacum, ter dilatatie van de anale sfincter en tevens ter verlenging van het orgasme.
De werking van deze middelen berust op stikstofoxide-gemedieerde relaxatie van gladde
spiercellen, die resulteert in perifere vasodilatie met flushing, hypotensie en reflextachycardie als
gevolg. Door een verhoogde intracraniële bloedstroom ontstaat een gevoel van lichtheid,
ontspanning en kortdurende euforie, dat na een enkele minuten overgaat in hoofdpijn.
Gezien het licht ontvlambare karakter van deze stoffen kunnen zij aanleiding geven tot ernstige
brandwonden indien ze in contact komen met open vuur.
Preparaten
Amylnitriet, capsule 0,3ml, flesje 10/30ml ter inhalatie
Isobutylnitriet, flesje 10/30ml ter inhalatie
Isopropylnitriet, flesje 10/30ml ter inhalatie
Pentylnitriet, flesje 10/30ml ter inhalatie
Diverse combinaties van nitrieten in verschillende presentaties
Synoniemen
Rush
Jungle Juice
Locker Room
Liquid Gold
Cocaïne van de armen
Toxische dosis
De toxische dosis hangt af van de toedieningsweg (mn bij orale inname) en risicofactoren van de
patiënt.
 Inhalatie: symptomatische methemoglobinemie tot 60% is gemeld na inhalatie van een half
flesje amylnitriet.1
 Oraal: orale inname van 5ml amyl nitriet heeft geleid tot een methemoglobinemie van 83%
in volwassenen2 en tot 43% in een 2 jaar oud meisje.3 Fatale afloop is gemeld na orale
inname van een onbekende hoeveelheid amylnitriet4, na inname van 9,5ml butylnitriet5; en
na inname van minder dan 15ml isobutylnitriet in kinderen en volwassenen.6,7
Risicofactoren voor toxiciteit zijn: anemie, longziekte, coronarialijden en overige processen die
coronaire en cerebrale perfusie verminderen.
Risicofactoren voor het ontstaan van een methemoglobinemie zijn de aanwezigheid van een
glucose-6-fosfaatdehydrogenase (G6PD) deficiëntie of een methemoglobine reductase deficiëntie.8,9
Chronisch gebruik kan leiden tot gewenning met afname van vasodilatoire effecten door depletie
van cofactoren.10
Kinetiek11-17
Monografie Nitrieten (poppers) – versie 03-12-2014
Toxicologie behandelinformatie
Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers -- Commissie Analyse en Toxicologie
Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum van het RIVM
Absorptie
Inhalatie: 43% (data uit dierstudies in ratten)
Oraal: onbekend
Tmax
Therapeutische effecten worden gezien binnen 30-60 seconden
Vd
Onbekend
Eiwitbinding
Onbekend
Eliminatie
Metabolisering vindt plaats in de lever waarschijnlijk middels hydrolytische
denitritie. Excretie via de nier als metabolieten en 30-40% onveranderd.
Halfwaardetijd
Onbekend
Hydrolytische denitritie vindt plaats binnen enkele seconden
Methemoglobine, indien ontstaan, heeft een halfwaardetijd van 15-20 uur.
Duur van vasodilatoire Inhalatie 5-10 minuten
effect van nitriet
Oraal: 3-5 minuten
(indien geen
methemoglobinemie)
Klinisch beeld
Het klinische beeld van een popper intoxicatie wordt met name bepaald door de vasodilatoire
effecten en (de gevolgen van) de methemoglobinemie.
De door relaxatie van gladde spiercellen veroorzaakte perifere vasodilatiate leidt tot flushing,
hypotensie met reflextachycardie en duizeligheid als gevolg. Bloeddruk dalingen tot 40mmHg
systolisch en 20mmHg diastolisch zijn beschreven.18
De bloeddrukdaling kan resulteren in duizeligheid, bewustzijnsverlies en zelfs overlijden.
Verhoogde intracraniële bloedstroom geeft een verhoogde intracraniële druk en er ontstaat een
gevoel van lichtheid, ontspanning en kortdurende euforie (“rush”), dat na een paar minuten
overgaat in hoofdpijn.18
Preexistente hypovolemie en het gelijktijdige gebruik van alcohol of sildenafil kunnen het
hypotensieve effect van nitrieten versterken.19,20
Een andere belangrijke bijwerking is de methemoglobinemie met daaraan gerelateerde symptomen.
De klachten hierbij ontstaan door acute afname van zuurstofafgifte aan weefsel. Cyanose treedt op
als 15% van de hemoglobine is omgezet naar methemoglobine. Klachten bij lage
methemoglobinemiegehaltes (30-40%) zijn onder andere hoofdpijn, moeheid, dyspnoe en lethargie.
Hogere concentraties (>60%) kunnen leiden tot respiratoire depressie, veranderd bewustzijn, shock,
insulten en overlijden.21 Het bloed is dan ‘chocoladebruin’ gekleurd.
Verdere bijwerkingen zijn misselijkheid, braken, tracheobronchitis22 en bij chronisch gebruik
huidafwijkingen rond neus en mond (‘popperdermatitis’).
Ook zijn er gevallen van hemolytische anemie gerapporteerd na langdurig gebruik.14,23
Differentiaal diagnose
De differentiaal diagnose is afhankelijk van de klinische symptomen. Bij cyanose en hypoxie dient
methemoglobinemie overwogen worden. Differentiaaldiagnostisch kan er hierbij aan andere
cardiopulmonale oorzaken gedacht worden, zoals longembolie, pneumonie of myocardinfarct met
forward failure.
Monografie Nitrieten (poppers) – versie 03-12-2014
Toxicologie behandelinformatie
Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers -- Commissie Analyse en Toxicologie
Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum van het RIVM
Een popper intoxicatie kan ook leiden tot hypotensie, alle oorzaken van shock kunnen dan de
differentiaaldiagnose zijn.
Methemoglobinemie kan naast poppers veroorzaakt worden door een aantal andere
geneesmiddelen, waaronder dapson, lidocaine en sulfonamiden. Ook kan er sprake zijn van een
aangeboren methemoglobinemie, danwel kan er een aangeboren aanleg zijn voor ontwikkelen van
methemoglobinemie in reactie op bepaalde geneesmiddelen, zoals bij de eerder genoemde G6PDdeficiëntie het geval is.
Serum-/plasma-/spiegelbepaling
Bij een acute intoxicatie is het bepalen van een nitrietspiegel weinig zinvol. De symptomen treden
snel op en zijn bepalend voor de behandeling.
Overige diagnostiek
Monitoring van vitale parameters met name bloeddruk en saturatie. Let op: de pulsoxymeter geeft
bij hogere methemoglobinewaarden geen betrouwbare meting, de weergegeven waarde zal
ongeacht de echte waarde rond de 85% weergegeven worden. Ook de in het bloed gemeten
zuurstofsaturatie is meestal niet juist, aangezien deze in deze meeste laboratoria berekend wordt
uit de PO2 (als maat van in plasma opgelost O2) en niet direct gemeten wordt.
Bepaling van methemoglobine-concentratie in een arterieel bloedgas ter inschatting van de
aanwezigheid en ernst van een mogelijke methemoglobinemie.
Na toediening van methyleenblauw controle van effect door hernieuwde methemoglobineconcentratiebepaling na 1 uur en tot enkele dagen nadien bloedbeeldcontrole op eventuele
hemolyse.
Therapie
Lokale therapie
Bij huidcontact spoelen met water en zeep, bij oogcontact spoelen met water.
Absorptievermindering
Na orale inname vindt er snelle absorptie plaats, waardoor toediening van actieve kool niet zinvol
is.19
Eliminatieversnelling
Hemodialyse bij een popper intoxicatie is niet zinvol.
Methyleenblauw (methylthionine chloride)
Als er sprake is van methemoglobinemie dient zuurstof gegeven te worden.
Bij symptomatische patiënten met een methemoglobinepercentage hoger dan 30%, evenals bij
patiënten met een methemoglobinepercentage lager dan 30% maar met additionele pulmonale,
cardiovasculaire of cerebrovasculaire risicofactoren (zoals anemie, longziekten, coronarialijden of
status na CVA/TIA), dient methyleenblauw 1% gegeven worden in een dosering van 1-2 mg/kg iv in
5 minuten.13 Hiermee wordt de halfwaardetijd van methemoglobine van 15-20 uur verkort naar 4090 minuten. Het effect van methyleenblauw op de methemoglobinemie zou dus binnen een uur na
toedienen moeten optreden. Bij onvoldoende verbetering van symptomen kan deze gift binnen 1 uur
nogmaals herhaald worden, tot een maximale dosering van 7mg/kg (toxische dosis).
Bijwerkingen van therapeutische doseringen methyleenblauw zijn misselijkheid, duizeligheid en
bloeddrukstijging. Doseringen methyleenblauw in de toxische range kunnen braken, diarree,
dyspnoe en pijn op de borst veroorzaken, daarnaast kunnen ze paradoxale methemoglobinemie en
hemolyse geven door oxidatie van hemoglobine.24,25
Controle van het bloedbeeld op hemolyse na toediening van methyleenblauw wordt aanbevolen.
Monografie Nitrieten (poppers) – versie 03-12-2014
Toxicologie behandelinformatie
Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers -- Commissie Analyse en Toxicologie
Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum van het RIVM
Cyanose op zich is geen indicatie voor (hernieuwde) methyleenblauw toediening; methyleenblauw
zelf kan tot blauwe verkleuring van de huid kan zorgen, gelijkend op cyanose.
Methyleenblauw is niet werkzaam en gecontraindiceerd in patiënten met een G6PD-deficiëntie,
aangezien dit in deze patiëntengroep kan leiden tot ernstige hemolytische reacties.
Overweeg wisseltransfusies of erytrocytentransfusies in patiënten met een G6PD-deficiëntie of
patiënten die falen op methyleenblauw toediening. Ascorbinezuur in doseringen van 100-500mg 2
keer per dag i.v. kan ook overwogen worden, maar het effect hiervan is waarschijnlijk beperkt.19
Symptomatisch
Bij respiratoire insufficiëntie evt. beademing toepassen.
Plaats patiënt in geval van hypotensie in Trendelenburg positie en dien zo nodig vocht en
vasopressoren toe.
Convulsies kunnen met benzodiazepines (diazepam) worden behandeld.
Doseerschema geneesmiddelen
geneesmiddel
Actieve kool
(Carbomix)
Diazepam
Leeftijd (in jaren)
dosering
bijzonderheden
> 12
< 12
<4
50 g (1 flacon)
25 g (½ flacon)
12,5 g (¼ flacon)
i.v. 0,15 – 0,25 mg/kg
(max. 100 mg/dag)
i.v. 0,1 – 1 mg/kg
(max. 0,25 mg/kg in 3 min.)
max. 5 mg/min
Volwassenen
kinderen
Methyleenblauw
(methylthionine
chloride)
Ascorbinezuur
Volwassenen en
kinderen
methyleenblauw 1% 1-2 mg/kg
iv in 5 minuten
Herhaal zo nodig binnen 1 uur
Volwassenen
100-500mg 2x per dag iv/po
Kinderen
Geen bekende dosering
Monografie Nitrieten (poppers) – versie 03-12-2014
maximaal 7 mg/kg in
totaal.
Gecontraindiceerd bij
G6PD-deficiëntie
Toxicologie behandelinformatie
Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers -- Commissie Analyse en Toxicologie
Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum van het RIVM
Auteurs
Mw. Dr. H-B. Fiebrich, AIOS interne geneeskunde en klinische farmacologie, Radboudumc
Dr. C. Kramers, internist, klinisch farmacoloog, Radboudumc
Dr. R. Aarnoutse, ziekenhuisapotheker, klinisch farmacoloog, Radboudumc
Literatuur
1.
Modarai B, Kapadia YK, Kerins M, Terris J. Methylene blue: a treatment for severe
methaemoglobinaemia secondary to misuse of amyl nitrite. EMJ 2002;19:270-1.
2.
Stambach T, Haire K, Soni N, Booth J. Saturday night blue--a case of near fatal poisoning
from the abuse of amyl nitrite. J Accid Emerg Med 1997;14:339-40.
3.
Forsyth RJ, Moulden A. Methaemoglobinaemia after ingestion of amyl nitrite. Arch Dis Child
1991;66:152.
4.
Sarvesvaran ER, Fysh R, Bowen DA. Amyl nitrite related deaths. Med Sci Law 1992;32:267-9.
5.
Wood RW, Cox C. Acute oral toxicity of butyl nitrite. J Appl Toxicol 1981;1:30-1.
6.
Dixon DS, Reisch RF, Santinga PH. Fatal methemoglobinemia resulting from ingestion of
isobutyl nitrite, a "room odorizer" widely used for recreational purposes. J Forensic Sci 1981;26:58793.
7.
O'Toole JB, 3rd, Robbins GB, Dixon DS. Ingestion of isobutyl nitrite, a recreational chemical
of abuse, causing fatal methemoglobinemia. J Forensic Sci 1987;32:1811-2.
8.
Graves TD, Mitchell S. Acute haemolytic anaemia after inhalation of amyl nitrite. J R Soc
Med 2003;96:594-5.
9.
Neuberger A, Fishman S, Golik A. Hemolytic anemia in a G6PD-deficient man after
inhalation of amyl nitrite ("poppers"). IMAJ 2002;4:1085-6.
10.
Cohen S. The volatile nitrites. JAMA 1979;241:2077-8.
11.
Poisindex. (Accessed 2014, at http://www.micromedexsolutions.com/home/dispatch.)
12.
Pruijm MT, de Meijer PH. [Methemoglobinemia due to ingestion of isobutyl nitrite
('poppers')]. Ned Tijdschr Geneesk 2002;146:2370-3.
13.
Kielbasa W, Fung HL. Pharmacokinetics of a model organic nitrite inhalant and its alcohol
metabolite in rats. Drug metab Dispos 2000;28:386-91.
14.
Micromedex. (Accessed 2014, at http://www.micromedexsolutions.com/home/dispatch.)
15.
Drugdex. (Accessed 2014, at http://www.micromedexsolutions.com/home/dispatch.)
16.
Ellenhorn MJ. Medical Toxicology. In. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins
1996.
17.
Martindale: The complete drug reference. (Accessed 2014, at https://)
18.
Lowry TP. Neurophysiological aspects of amyl nitrite. J Psychedelic Drugs 1980;12:73-4.
19.
Medical Toxicology. 3rd ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2004.
20.
James JS. Viagra warning re "poppers" and notice re protease inhibitors. AIDS treatment
news 1998:1.
21.
Hunter L, Gordge L, Dargan PI, Wood DM. Methaemoglobinaemia associated with the use of
cocaine and volatile nitrites as recreational drugs: a review. Br J Clin Pharmacol 2011;72:18-26.
22.
Covalla JR, Strimlan CV, Lech JG. Severe tracheobronchitis from inhalation of an isobutyl
nitrite preparation. Drug Intell Clin Pharm 1981;15:51-2.
23.
Costello C, Pourgourides E, Youle M. Amyl nitrite induced acute haemolytic anaemia in HIVantibody positive man. Int J STD & AIDS 2000;11:334-5.
24.
Goluboff N, Wheaton R. Methylene blue induced cyanosis and acute hemolytic anemia
complicating the treatment of methemoglobinemia. J Ped 1961;58:86-9.
25.
Harvey JW, Keitt AS. Studies of the efficacy and potential hazards of methylene blue
therapy in aniline-induced methaemoglobinaemia. Br J Haematol 1983;54:29-41.
Monografie Nitrieten (poppers) – versie 03-12-2014