00 omslag.idd

Hoofdstuk
2
Langetermijneffecten van MDMA
bij proefdieren
Halverwege de jaren tachtig verschenen de eerste publicaties over de neurotoxische
eigenschappen van MDMA en MDA in proefdieren [13-15]. Deze resultaten werden
spoedig bevestigd en aangevuld met nieuwe gegevens [16-20]. In 1997 hebben wij
de klinisch-toxicologische effecten van XTC bij de mens beschreven [21]. De belangrijkste conclusie was dat MDMA moest worden beschouwd als een neurotoxische stof
met risico’s voor de lichamelijke en geestelijke gezondheid. In recente overzichtsartikelen zijn de neurofarmacologische en neurotoxicologische effecten van MDMA bij
proefdieren en van XTC bij de mens uitgebreid samengevat [1,12,22-24].
MDMA veroorzaakt bij proefdieren neurochemische effecten die globaal in twee
fasen verlopen: acute effecten die binnen 24 uur optreden en uitgestelde effecten die
na 24-36 uur optreden en vervolgens lang aanhouden (Tabel 1). Deze laatste effecten
zijn in de wetenschappelijke literatuur langetermijneffecten genoemd [21] omdat ze
maanden tot jaren kunnen blijven bestaan na het toedienen van een neurotoxische
dosis van MDMA aan het proefdier. Deze langetermijneffecten omvatten veranderingen in de (bio)chemie en morfologie van de hersenen:
• een afname van de hoeveelheid serotonine en 5-hydroxyindolazijnzuur (afbraakproduct van serotonine);
• een afname van de activiteit van het enzym tryptofaanhydroxylase dat 5-hydroxytryptofaan (voorloper van serotonine) vormt uit tryptofaan;
• een afname van het aantal serotonerge axonuiteinden;
• een afname van de dichtheid van het presynaptische serotoninetransporteiwit [25].
De afname van het aantal serotonerge axonuiteinden herstelt zich langzaam en vermoedelijk slechts gedeeltelijk. Daarom zal deze afname verder axonale schade worden
genoemd. Deze axonale schade betreft met name de verre, fijne axonen van serotonerge
zenuwcellen die ontspringen in het dorsale raphegebied in de hersenstam [20,26].
De verdwijning van deze axonuiteinden treedt retrograad op (van axonuiteinde naar
cellichaam, dying back-fenomeen) en wordt met name gezien in de neocortex, corpus
17
Tabel 1. Neurobiochemische effecten van MDMA in de hersenen van proefdieren
Acute effecten (binnen 24 uur)
Snelle afname van de hoeveelheid serotonine en 5-hydroxyindolazijnzuur, gevolgd
door een kortdurend herstel binnen 24 uur.
Afname van de activiteit van het enzym tryptofaanhydroxylase.
Geen waarneembare afname van het aantal serotonine-opnamebindingsplaatsen.
Langetermijneffecten (na 36 uur)
Ernst en duur verschillen per diersoort: primaten > ratten > muizen.
Langzame afname van de hoeveelheid serotonine en 5-hydroxyindolazijnzuur na
het aanvankelijke herstel.
Aanhoudende verlaging van de activiteit van het enzym tryptofaanhydroxylase
afname van het aantal serotonine-opnamebindingsplaatsen.
striatum, thalamus en hippocampus van de hersenen. Uitsluitend axonen verdwijnen.
De cellichamen zelf in de raphekernen van de hersenstam lijken niet te verdwijnen
(zie Green et al. [1]) ook al ziet men wel celkrimp met lipofuscine bevattende
insluitingen in het dorsale raphegebied [27]. Behoud van vitale cellen wordt mede
ingegeven door het feit dat men in de maanden na toediening van MDMA nieuwe
uitgroei ziet van axonen vanuit het cellichaam. De snelheid waarmee dit gebeurt is
afhankelijk van de diersoort. Bij lagere diersoorten zoals ratten (maar niet bij alle
ratten in een experiment [28,29]) lijkt herstel binnen een jaar op te kunnen treden.
Bij apen is de axonale schade na 7 jaar nog waar te nemen [30]. De nieuwe uitgroei
van axonen leidt tot een beeld dat men wel neuronal pruning noemt (letterlijk:
neuronale snoeiing) [22,29]. Het ziet er uit als bovenmatige, korte vertakkingen
van axonen dichtbij het cellichaam (corpus amygdaloidum en hypothalamus) en
onvolledige of geen uitgroei in de verre hersengebieden (neocortex, de hippocampus,
corpus striatum). Zie figuur 1. Het kan worden vergeleken met de uitgroei van een
teruggesnoeide struik.
Het mechanisme van de axonale schade is niet precies bekend. Het meest
waarschijnlijk is dat bij de omzetting van MDMA toxische stoffen (vrije radicalen,
peroxiden) ontstaan die het serotonerge axon zodanig onder druk zetten (oxidatieve
stress) dat herstelmechanismen te kort schieten en het axon wordt beschadigd. Ook
zou de schade (mede) kunnen worden veroorzaakt door teveel dopamine dat vrijkomt
via een indirect effect van MDMA via het serotonerge systeem op het dopaminerge
systeem [4,31]. Teveel dopamine veroorzaakt ook oxidatieve stress en de vorming van
vrije radicalen.
De betrokkenheid van hyperthermie na MDMA bij het ontstaan van serotonerge
schade is bij proefdieren veelvuldig beschreven [1,32-34]. Zo blijkt de serotonerge
schade na MDMA aanzienlijk minder te zijn wanneer proefdieren bij 16˚C worden
gehouden waardoor ze hypotherm worden, dan wanneer ze bij 28˚C verblijven
waardoor hyperthermie ontstaat. De grotere schade bij hyperthermie kan goed
worden verklaard als de vorming van vrije radicalen wordt gezien als de oorzaak
van de neurotoxiciteit van MDMA. De vorming van vrije radicalen neemt namelijk
18
Langetermijneffecten van MDMA bij proefdieren
axonuiteinden
axon
cellichaam
celkern
gezond
na 2 weken
na 7 jaar
Figuur 1. Schematische voorstelling van de beschadiging van serotonerge axonen in de
hersenen van proefdieren, veroorzaakt door MDMA. Bij ratten en apen is twee weken na
toediening de dichtheid van serotonerge axonen sterk verlaagd in cerebrale cortex, corpus
striatum en hippocampus. Bij enkele ratten en bij de meeste apen blijven deze beschadigingen ten minste 12 maanden bestaan in distale gebieden (neocortex, corpus striatum,
hippocampus). Proximaal (corpus amygdaloideum) treedt bovenmatige regeneratie van
axonen op. Veranderde serotonerge innervatiepatronen zijn bij apen na 7 jaar nog waar te
nemen.
aanzienlijk toe in de hersenen van hypertherme dieren. Dit betekent echter niet dat
de serotonerge schade na MDMA altijd of uitsluitend het gevolg is van hyperthermie.
Hyperthermie kan ook optreden zonder dat serotonerge schade ontstaat [35], en
serotonerge schade kan ook ontstaan zonder dat hyperthermie optreedt (en zelfs na
hypothermie) wanneer MDMA voldoende frequent wordt gegeven aan proefdieren
[23,33]. Hyperthermie moet daarom waarschijnlijk meer worden gezien als een
epifenomeen van serotonerge schade. Dit heeft gevolgen voor het onderzoek bij de
mens indien serotonerge schade leidt tot gedrags- en/of geheugenveranderingen. Het
betekent namelijk dat veranderingen in gedrag en/of geheugen het grootst zullen zijn
bij personen die een ernstige hyperthermie hebben doorgemaakt.
De door MDMA geïnduceerde hyperthermie gaat gepaard met de splitsing
van glycogeen in glucose (glycogenolyse) [36]. Glycogenolyse treedt niet op onder
omstandigheden waaronder ook geen hyperthermie optreedt, bijvoorbeeld wanneer
de proefdieren bij 17˚C worden gehouden. De auteurs veronderstellen dat hyperthermie na MDMA leidt tot zo’n groot verbruik van energie, dat de serotonerge
neuronen kwetsbaar worden voor toxische processen. MDMA verstoort in dat geval
de cellulaire energiehuishouding zodanig dat de zenuwcel qua energievoorziening
onder druk komt te staan en energievragende reparatiemechanismen te kort schieten.
Langetermijneffecten van MDMA bij proefdieren
19
Dit zou dan uiteindelijk leiden tot beschadiging van axonuiteinden [31,36,37].
Onlangs zijn waarnemingen gepubliceerd waaruit blijkt dat het hypothalamushypofyse-schildklier-systeem (de ‘lichaamsthermostaat’) een essentiële rol speelt in de
warmterespons op MDMA [34]. Verwijdering van hypofyse en schildklier leidde tot
hypothermie na MDMA en het wegblijven van de serotoninedaling in het striatum
en de hippocampus. Substitutie met het schildklierhormoon thyroxine herstelde de
hypertherme respons weer.
In neurofarmacologische zin is MDMA niet selectief. MDMA veroorzaakt ook
dopaminerge, noradrenerge en acetylcholinerge effecten, en de omvang hiervan is
afhankelijk van de proefdiersoort. Bij muizen overheersen de dopaminerge effecten,
bij ratten en apen de serotonerge effecten. Niettemin is de dopaminerge component
belangrijk en zijn er aanwijzingen gevonden in studies Dark-Agouti-ratten dat de
hyperthermie na MDMA wordt veroorzaakt door een, mogelijk indirect, effect van
MDMA op het dopaminerge systeem [38].
In 2002 rapporteerden Ricaurte en medewerkers dat bij doodshoofdapen (Saimiri
sciureus) en bavianen (Papio anubis) lage doses MDMA (2 mg/kg, 3 maal met 3
uur tussentijd; maximale dosis 6 mg/kg) al leidden tot serotonerge schade en dat
het dopaminerge systeem ook werd aangetast [39]. In september 2003 is dit artikel
teruggetrokken nadat de betrokken onderzoekers hadden ontdekt dat methamfetamine was toegediend in plaats van MDMA ten gevolge van foute etikettering door
de leverancier [40]. Ofschoon bekend was dat MDMA bij muizen dopaminerge
schade kon veroorzaken zonder beschadiging van het serotonerge systeem [41,42],
was dopaminerge schade bij apen ten gevolge van MDMA niet eerder gemeld. Het
bewuste artikel riep daarom veel vragen op bij verschillende onderzoekers. Op grond
van eerdere publicaties [27,43-45] neemt men nu aan dat serotonerge beschadigingen
bij apen (i.c. de doodshoofdaap) ontstaan na een eenmalige hoge dosering van 20
mg/kg (subcutaan) of na opeenvolgende doseringen van 5 à 10 mg/kg, 2 maal daags,
gedurende 4 achtereenvolgende dagen [1,22].
20
Langetermijneffecten van MDMA bij proefdieren